肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大主要原因，其高度异质性使得临床上缺乏有效的治疗手段。目前，肝细胞癌的治疗选择极为有限，且全球发病率持续上升，患者的预后状况普遍较差，5年生存率不足20%。

在2024年5月，山东第一医科大学附属济宁第一人民医院与奥地利约翰开普勒大学的研究团队在《Hepatology》杂志在线发表了题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming expands precision medicine for hepatocellular carcinoma”的研究论文。通讯作者为蒋树龙教授、马长林教授和虞甬教授，第一作者为刘庆斌博士、张祥宇博士与Jingjing Qi博士。

该研究系统揭示了HCC中甘油三酯（TG）、磷脂酰胆碱（PC）与鞘脂（SL）的代谢重编程特征，并提出了一种靶向饱和脂肪酸磷脂酰胆碱（SFA-PC）和长链鞘脂生物合成途径的新治疗策略。研究强调，通过抑制溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）和神经酰胺合酶5（CERS5），有可能为HCC的精准治疗指明新的方向。中科新生命为此研究提供了H650医学高通量靶向代谢组及非靶脂质组的检测服务。

研究材料

本研究涉及多种人癌和癌旁组织的细胞系（包括Huh7、HepG2、Hep3B、PLC/PRF5和HepaRG），以及相应的模型小鼠。

技术路线

步骤1：样本分析——收集48对HCC肿瘤及正常组织，运用转录组、高通量靶向代谢组学和脂质组学分析代谢变化。

步骤2：标志物筛选——利用随机森林算法筛选脂质代谢相关基因作为HCC标志物。

步骤3：LPCAT1验证——通过敲低LPCAT1，检测细胞凋亡、DNA复制及膜流动性，并通过裸鼠实验观察肿瘤生长。

步骤4：CERS5验证——敲低CERS5并检测细胞活性及自噬体-脂滴共定位，同时分析异种移植瘤的脂质组，观察肿瘤生长。

步骤5：FTY720实验——使用FTY720（一种鞘氨醇-1-磷酸类似物）处理HCC细胞，评估其对细胞增殖与肿瘤生长的影响。

研究结果

1. HCC代谢组、脂质组和转录组分析概述：对48对肝癌及癌旁样本进行的多组学分析显示，H650靶向代谢组对353种极性代谢物进行绝对定量，非靶脂质组对3508种脂质进行相对定量，转录组鉴定出19102个基因，其中5268个基因显著差异表达。

2. 转录组-代谢组分析揭示HCC组织的异常代谢特征：分析结果显示，上调的差异表达基因主要富集于细胞周期、DNA复制及细胞外基质受体相互作用通路中。慢性乙型肝炎（HBV）阳性样本中，上调基因与microRNA和衰老途径相关，而HBV阴性样本中，则与孕激素介导的卵母细胞成熟途径有关。

3. HCC潜在诊断/预后生物标志物：通过机器学习策略结合脂质组、转录组数据及TCGA数据库，共识别出两个关键肿瘤驱动基因：CERS5和LPCAT1。它们通过重塑含饱和脂肪酸的磷脂酰胆碱（SFA-PC）和含C16的长链鞘脂类生物合成通路来促进HCC进展，具有作为潜在的诊断和预后生物标志物的价值。

4. LPCAT1和CERS5作为HCC潜在治疗靶点的验证：研究表明，LPCAT1在HCC组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。抑制LPCAT1能够显著提高HCC细胞的凋亡率，并导致细胞周期停滞。在裸鼠模型中，LPCAT1的抑制有效抑制肿瘤生长，进一步证实其作为治疗靶点的潜力。此外，CERS5同样表现出与患者不良预后相关，当其被抑制时，HCC细胞中脂滴积累及甘油三酯含量显著增加。

综上所述，该研究通过系统分析肝细胞癌中的代谢重编程，深入揭示了脂质代谢在HCC发生发展中的关键作用，并鉴定了一系列潜在的诊断标志物和治疗靶点。这些研究成果为HCC的精准医疗提供了重要理论依据，期待能推动基于代谢调控的新型治疗策略的开发，进而改善HCC患者的临床预后。

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