在生物体面对不同形式的生存威胁时，通常会根据威胁的特性做出相应的防御反应。这些威胁信号可以根据其可预测性分为两类：可预测威胁信号通常是短暂且即将发生的具体事件，而不可预测威胁信号则是时间范围模糊、不确定性较高的警示。生物体在应对这两类威胁时，表现出不同的情绪反应：恐惧通常由明确的威胁刺激引起，而焦虑则常常是由不可预测威胁信号所诱发。过度的焦虑可能演变为焦虑障碍，如广泛性焦虑症。

虽然关于焦虑样行为的神经环路调控已有很多研究成果，但有关不可预测威胁如何影响焦虑的神经机制仍不明确，特别是生物体如何区分可预测与不可预测威胁信号并做出相应反应的机制尚待研究。因此，解析不可预测威胁导致焦虑的神经环路，对于理解焦虑发作及其治疗具有重要意义。

在2025年1月1日，山东大学的研究团队在《Cell Reports》杂志上发表了题为“协调兴奋性与抑制性回路调控不可预测威胁引发的焦虑”的研究论文。该研究主要探索了腹侧终纹床核（vBNST）区域GABA能神经元如何被不可预测威胁信号特异性激活的机制。研究发现，岛叶皮层（IC）的兴奋性输入与中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入协同调控vBNST区域的GABA能神经元，以区分可预测与不可预测威胁反应。这一发现为我们理解不可预测威胁与焦虑之间的关系提供了新的视角。

研究者首先建立了可预测与不可预测威胁反应的条件恐惧行为模型，并利用在体光纤记录技术证实了不可预测威胁对vBNST区域GABA能神经元的特异性激活。进一步利用光遗传学方法，研究证明了vBNST区域GABA能神经元的激活在应对不可预测威胁时的重要性。

接下来的实验中，研究者结合神经环路示踪技术、膜片钳电生理技术、在体光纤记录和光遗传学，证实了IC至vBNST GABA能神经元的兴奋性输入以及CeL至vBNST GABA能神经元的抑制性输入。此外，结果显示，IC向vBNST GABA能神经元的兴奋性传入在可预测和不可预测威胁中均被激活，而CeL至vBNST GABA能神经元的抑制性输入则仅在可预测威胁中被激活。这一CeL源的前馈抑制为vBNST区域GABA能神经元的不可预测威胁特异性激活提供了关键的神经环路机制，并使生物能有效区分可预测和不可预测威胁信号。

最后，通过建立不可预测应激诱导的焦虑模型，研究者进一步探讨了vBNST GABA能神经元在焦虑发生中的作用及其机制。研究发现，焦虑模型构建后，vBNST GABA能神经元的神经活性显著升高，并且这些神经元通过向下游脑区中央内侧杏仁核（CeM）及腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）投射来调控焦虑及恐惧行为。从分子层面分析，研究通过高通量技术筛选出在不可预测威胁及焦虑模型中表达显著降低的分子KCNQ3。

通过在vBNST区域GABA能神经元中过表达KCNQ3，或注射KCNQ3激动剂，研究者成功抑制了这些神经元在焦虑状态下的过度激活，从而缓解了焦虑反应。这些结果揭示了调控不可预测威胁引起焦虑的兴奋性及抑制性神经环路，其中vBNST区域GABA能神经元作为核心，与CeM的投射共同促成了不可预测威胁信号向焦虑反应的转变。

值得注意的是，KCNQ3可能成为调节vBNST区域GABA能神经元活性的潜在分子靶点，对焦虑症的治疗具有重要应用前景。相关研究得到了多个项目的资助支持，包括科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金等。

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